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黄红霞
2019-08-31 0人阅读 举报 0 0 暂无简介

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咸宁学院学报(医学版)年第卷第期UournalofXianningCollege(MedicalSciences)fluorescenceinsituhybridationofBifidobacteriumspp.withgenusspecificSd矾AtargetedprobesanditsapplicationinfecalsamplesJ.ApplEnvironMicrobiol():CollinsMDGibsonGR.Prebioticsandsynbiotics:appreachesformodulatingthemicmbmlecologyofthegutJ.ClinNutr():WilsonKHBlitchingtonRKHumanmlomcbiotastudiedbyribosomalDNAsequenceanalysis#.ApplEnvironMicrobiol():FrothingbamFAduncarJWilsonKH.RibosomalDNASequnnesofBifidobaeteriaImplicationsforSequencebasedIdentificationoftheHumanColomcFloraD.MierobEcolHealthDis:MuyzerGSanallal(.Applicationofdenaturinggradientgeldectmphoresis(DGGE)andtemperaturegradientgelelectrophoresis(TGGE)inmicrobialecologyJ.AntoniVanLeeuwenhoek.:FavierCFVaughanEEDeVosWMeta.MolecularmonitoringofsuccessionofbacterialcommunitiesinhumanneonatesJ.ApplEnvironMicrobiol():ManginLBourgetNBouhmkYetaLIdentifitionofBifidohacteriumStrainsbyrRNAGeneJ.ApplEnvimdashl#onMicrobiol:.KuritzaAPSalYersalAAUseofaspeciesspecificDNAhybridizationprobeforenumeratingBactemidesmdashvulgatusinhumanfecesJ.AppIEnvironMicmbiol():.。TannockGWMcconnellMAFullerrRAnoteontheuseofaplasmidaSaDNAprobeinthedetectionofaLactobacilhsfermentumstraininporcinestomachcontensJ.ApplBacteriol():torsquoSullivanDJ.Methods/oranalysisoftheintestinalmicroflora.InProbioticsACriticalRenewM.WymondhamUK:HorizonScientificPress:RycroftCEFooksLJGibsonGR.Methods/oraSSessingthepotentialofprebiotiesandprobioticsJ.CurtopinCIinNutrMetabCare():龙跃洲李伟.一种分析大分子结构的新方法一TGGE蜘S删I.国外医学:遗传学分册():l收稿日期:)gpl的致病机制及针对gpl的抗HIV药物研究进展廖纪元曾洁(成宁学院医学院免疫学教研室湖北成宁)中图分类号:R.文献标识码:C文章编号:()艾滋病(A口Ds)是由HⅣ感染引起的获得性免疫缺陷综合症HIV主要侵犯宿主的(nT细胞以及表达CD分子的树突状细胞(DC)、单核一吞噬细胞(御S)。其致病机制是:首先HⅣ通过壳膜蛋白gpl与细胞表面的CD分子结合与此同时结合细胞表面的趋化因子受体CCR和a(CR与细脆融合进而侵入细胞内此外HⅣ产生游离的gpl分子能够发挥特殊的超抗原作用激活体内大量的T细胞使免疫系统产生病理应答。因此gpl分子在艾滋病的作用机制中发挥着非常重要的作用同时也使得其本身成为治疗艾滋病的一个重要的靶点。gpl的致病机制.gpl的基本结构gpl是HIV的壳膜蛋白由env基因所编码。gpl上存在两个具有极强保守性的结构域在HIV感染T细胞的过程中正是这两个结构域覆盖和隐藏了T细胞表面的CD和Cc风等重要受体的结合位点。另外gpl分子上有个是结合CD.分子必需的区域位于分子羧基端这个区域相当保守且不连续相互之间由一段突变频率极高的氨基酸序列所分隔引这使得机体免疫系统难以识别gpl上的这些重要的结合位点从而无法有效的发挥免疫监视作用。.gpl对免疫细胞的作用HIV感染CD件T细胞时首先由gpl特异性识别CD分子再通过与CD的相互作用促进病毒与细胞膜的融合。研究发现CD分子是与一个隐藏在gpl内部的口袋型的结构域契合由于该结构域位于gpl内部的深处。使gpl与CDI的这个结合位点不易被抗体所识别.而且gpl与CD的结合仅仅是表面的部分接触这就使gpl的在两分子之间未结合一段氨基酸序列可以非常自由地突变进一步逃避抗体的识别从而阻止免疫系统对它的识别和破坏。HIV在感染的T细胞中增殖时产生了大量组装完整病毒颗粒所需的蛋白部分蛋白质被组装进新的病毒颗粒中另外一部分蛋白以游离态的形式存在于被感染的细万方数据咸宁学院学报(医学版)年第卷第期UournalofXianningCollege(MedicalSciences)胞内.尤其以gpl可随着细胞的凋亡裂解而被释放人体内。与HⅣ共同发挥作用大大加强了HⅣ对于人体的危害性。游离的gpl主要以超抗原的形式发挥作用而gpl在激活T细胞时不需要APC的辅助而是通过与MHcⅡ分子p亚基结合而直接激活体内绝大多数CnT细胞产生非特异性免疫应答。其结果是导致T细胞产生大量的细胞因子引起免疫病理反应经过一段潜伏期后体内大量的CDlT细胞死亡导致人体免疫功能下降。另外gpl在体内不仅仅作用于T淋巴细胞同时对B淋巴细胞也有很重要的作用。gpl上有多个Fab的结合位点这些结合位点自然成簇可以作为超抗原直接与多数B细胞上的细胞抗原受体B(尕结合。gpl通过Fab结合位点与多个BCR结合引起BCR交联进而触发B细胞的活化信号使其活化。多克隆B细胞活化后产生多种自身抗体产生病理性应答而且由于B细胞功能紊乱并缺乏T细胞辅助患者抗体应答能力降低。gpl有关药物研究新进展.阻断gpl与Cn分子结合HⅣ感染CDT细胞是通过壳膜蛋白gpl和细胞表面受体CD分子之间的相互作用进行的这是一个亲和力很高的过程是HⅣ病毒入侵细胞的第一步。因此许多学者设想可以设计一种可溶性CDlsquo分子抑制HⅣ与CID|T细胞的结合利用基因工程技术将编码CDl分子基因的跨膜部分序列除去转载入哺乳动物细胞中使其表达分泌可溶性的CDl分子。试验已证明可溶性CD分子能在体外强有力的抑制HIV感染。但后来发现体外对可溶性Cn敏感的HⅣ仅局限于实验室中使用的病毒株而从患者体内刚分离出来的病毒株则需要更高浓度的可溶性CD才能中和。之后Dega等用改良的rdquoCD.治疗法试验rdquo改良后的CD分子含有L弦Asmdash丑trLeu四肽序列(内质网信号KDLE)可以和内质网内膜结合。因此改良后的CD,分子和gpl结合将其滞留在内质网表面阻止gpl的分泌使HIV不能成熟和组装。Byd等发现从蓝藻菌中提取的蛋自质蓝藻菌病毒素一N(CVN)具有强效广谱的抗HIV病毒活性同时CVN的生物学活性也表现出相当程度的稳定性。CVN可以与病毒表面外壳糖蛋白gpl发生不可逆的结合作用形成CvNgpl复合物诱导gpl构象发生改变从而使得gpl分子不能结合细胞表面的Cn分子进而抑制病毒的吸附和入侵细胞。与可溶性CD及大部分已知的HⅣ外壳糖蛋白gpl中和抗体相比CVN具有更广泛的杀病毒活性和实际应用的前景lsquo。CDlsquo虽然对实验室培养的HⅣ病毒具有抑制作用但对刚从患者体内提取的HⅣ病毒作用却非常微弱而CVN则克服了这个弱点表现出了很强的杀病毒活性。持续使用CVN没有发现HⅣ产生抗CVN的变异。这是因为虽然HIV病毒主要蛋白质部分表现出相当高的变异但是CVN结合的是寡糖链所以不受其干扰】。CVN虽然不能将病毒杀死但是它与病毒分子表面糖蛋白的结合是不可逆的结合CVN后的病毒(包括被感染的细胞)就失去了融合和感染其他细胞的能力。所以CVN在体内对控制病毒数量能发挥积极的作用在早期感染中更有意义。.阻断gpl与辅助受体结合在HⅣ感染靶细胞的过程中趋化因子受体CCR和CXCR发挥着非常重要的共受体作用。有证据表明共受体CCR遗传性缺陷的人可保护HIV感染者使其不发展为AⅡ蹲。最近发现在一些病程进展缓慢的人血液中检测到可溶性的C【豫其表达水平甚至超过存在于细胞膜上的CCR分子嘲经检测其基因结构并未发生改变推测可能是酶降解正常表达的CCR的结果。这些信息给予我们一个重要的提示即gpl分子共受体CCR也是HIv治疗方面一个重要的突破点。抑制gpl与其共受体结合的制剂主要包括:为小分子拮抗剂如TAK一、SCHC、SCHD等单克隆抗体如CCR、PRO等修饰的配体如MIPa、MIPIp,衍生于CCR的胞外区的多肽及抗体如GPRIntP(~)。其中AMD是一种小分子C心拮抗剂属于强阳离子复合物目前已完成了Ⅱ期临床试验有良好的C爵CR抑制作用..中和抗体利用HⅣ蛋白组份作为疫苗的免疫原产生针对HⅣ外壳膜蛋白的中和抗体一阻断病毒结合细胞也是治疗HⅣ感染的有力靶点。gpl位于HⅣ表面暴露在宿主免疫攻击范围之中。但往往在患者体内这些抗体作用微弱可能与HⅣ的遗传变异有关。参考文献:BiragynABelyakovIMChowYHetai.DNAvattinesencodinghtmaanimmunodeficiencyvirusIglycoproteinfusionswithproinflammatorychemoattraetantsinducesystemicandmucosalimmuneresponsesJ.Blood():zJNeshatMNCoodglickLLimKeta.MappingtheBeellsuperant谵ebindingsiteforHⅣ二gplonaV(H)kJ.IntImmunol():BoydMRGustafsonKRMcMahonJBetaLDiscoveryofeyanovirimNanovelhumanimmunodefieiencyvirusinactivatingproteinthatbindsviralsurfaceenvepeglycoproteingpl:potentialapplicationstomierobieidedevelopmentl#J.AntlmicrobAgentsChe。mother():HanZsimpsonJTFiv雏hMJeta.Identificationandcharacterizationofpeptidesthatbindtocy锄ovirimNapotenthumanimmunodeficiencyvirusinactivatingproteinD.Peptides():BolmstedtAJOKeefeBR。ShenoySReta.Cyanovi万方数据咸宁学院学报(医学版)年第卷第期JournalofXiarmingCollege(MedicalSciences)。rinNDefinesaN哪ClassolAntiviralAgentlargeringNLinked.HighMannoseGlycansinanOligosaccharideSpecificManner口.MolPharmacol():Tj!mi.CCEmanPJiangYeta.CyanovirinNGelasaTopicalMicrobicidePreventsRectalTransmissionofSHIV.PinMacaquesJ.AIDSResearchandHu.manRetroviruses():ChenBVoganEMVoganHYeta.Structurefanunligandedsimianimmunodeficiencyvirusgplcore刀.Nature():余勇黄晓星王琼等.一种新型多肽类HIV进入抑制剂口.科学通报():卢洪洲潘孝彰.艾滋病治疗的研究进展D.临床内科杂志():(收稿日期:)建立参考测量程序与临床检验量值溯源董爱萍(成宁学院附属第一医院检验科湖北成宁)中图分类号:R.文献标识码:C文章编号:()临床检验已成为疾病诊断、危险分析、治疗效果评价和健康状况监测的重要手段。检验结果准确是防病、治病和提高人类健康水平的基本需要也一直是检验医学工作者的工作目标。目前认为实现这一目标的最有效的手段是建立和保证检验结果的溯源性。国际标准化组织(IS)对溯源性的定义如下:测量结果或标准置值的属性它使测量结果或标准虽值通过连续的比较链与给定的参考标准联系起来给定的参考标准通常是国家或国际标准比较链中的每一步比较都有给定的不确定度。实现溯源性的基础是参考系统即参考测量程序、参考物质和参考测量实验室和(或)参考测量实验室网络。溯源性要求主要体现在产品校准品、临床检验结果上。针对诊断器具厂家欧洲议会和理事会年lo月签署一项于年月生效的关于体外诊断器具的指令(Directive//Ec)该指令的一项关键内容是要求体外诊断器具的校准物质和(或)质控物质定值的溯源性必须通过已有的高一级的参考方法和(或)参考物质予以保证。为配合该指令的实施lSO于~年发布了个相关标准ISldquo体外诊断医学器具一生物样本中量的测量一校准物质和质控物质定值的计量学溯源rdquo和ISldquo体外诊断医学器具一生物样本中量的测量一酶催化浓度校准物质和质控物质定值的计量学溯源rdquo以上指令和标准主要针对诊断试剂的生产。针对参考系统的标准有个ISldquo体外诊断医学器具一生物样本中量的测量一参考测量程序的表述rdquoISoldquo体外诊断医学器具一生物样本中量的测量一参考物质的描述rdquo和ISOldquo临床检验医学一参考测量实验室要求rdquo。此外对临床实验室检验来说作为国际实验室认可依据的ISlⅣIEClldquo检测和校准实验室能力的通用要求rdquo和ISOldquo医学实验室一质量和能力的具体要求rdquo也都对l临床检验结果的溯源性有明确要求。量值溯源链的结构和工作原理在年颁布的IS详细地说明了所有检验结果的溯源情况提出个典型的量值溯源链。()测量结果可溯源至SI国际单位。()测量结果不能溯源至sI国际单位下面还可细分为类情况:①有一个国际通用的参考测量方法(但尚不能称为一级参考测量方法)和一个或多个用此方法赋值的国际通用校准物质。②有国际通用测量方法无国际通用校准物质。③有一个或多个国际通用校准物质(作校准品用)并有赋值方案。但元国际通用测量方法。④既无参考测量方法也无可用来校准的参考物质。ISO设计的溯源图分为.个层次:最上层是由国际计量大会(B口ND或国家计量机构(NMI)掌握的原级参考方法、原级校准品和二级参考品中间层次为制造厂(池)最下一层是终末使用(enduser)即临床实验室.从理论上说临床实验室使用了由厂家供应的与检验系统配套的产品校准品就是完成了本室应做的溯源工作检验结果的准确性得到保证。ISO的溯源图中厂家起着重要的承上启下的作用。如厂家能自觉地进行正确的溯源其提供的产品校准品为检验结果的准确和一致提供了坚实的科学基础.年个权威国际组织:国际计量学大会(CIPM)、国际临床化学联合会(ⅢCC)和国际实验室认可组织(ⅡAc)在共同合作下建立了检验医学溯源联合委员会(JointCommitteefTracibilityonLaboratoryMedicine.JCTU巾并提出了另一个溯源图此溯源图中也分为层最高一层为各国的国家计量研究所第二层不同于万方数据

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